ALOX15在诱导铁死亡中的关键作用

利来国际的研究发现，ALOX15是诱导铁死亡的重要因子，其信号通路的上游主要涉及两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和腺苷酸（AdA），并与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA和AdA-CoA。然后，这些产物会通过LPCAT3整合入溶血磷脂lysoPE，生成PE-AA和PE-AdA，这些都是铁死亡信号传导过程中最为关键的磷脂。

ALOX15如何选择性地氧化PUFA-PL底物呢？研究人员发现在表达ALOX15的多种细胞类型中，有一种混合的支架蛋白PEBP1，它与ALOX15形成复合物。PEBP1能够结合游离的AA，从而降低可用于氧化的AA浓度，并通过“消耗”内源性AA与ALOX15结合，使PE-AA成为ALOX15的酶底物。接下来，ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH。当这些OOH-PE产物在细胞内大量积累时，细胞会被激发进行铁死亡，从而被清除。

尽管ALOX15通过脂质过氧化诱导铁死亡，但这一过程并非毫无阻碍。多项研究表明，GPX4可以抑制ALOX15引发的脂质过氧化。GPX4是一种谷胱甘肽（GSH）依赖性的抗氧化剂，主要在细胞中防御脂质过氧化，其活性抑制是铁死亡发生的重要因素。GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，进而抑制细胞的铁死亡。若沉默GPX4，则可增强ALOX15依赖的脂质过氧化。值得注意的是，GPX4的还原作用也会受到ALOX15过量的抑制，因此ALOX15产生的OOH-PE与GPX4之间的平衡成为细胞生存与铁死亡的重要枢纽。

此外，ALOX15在铁死亡过程中氧化PE-AA和PE-AdA时释放大量活性氧（ROS），这在一定程度上影响了Fenton反应的进行。ROS的生成源于氧的部分还原，包括超氧阴离子（O2·−）、H2O2和羟基自由基（HO·），其中H2O2与Fe2+的反应生成Fe3+、HO·和OH−，这一过程被称为Fenton反应。该反应产生的自由基可对膜脂、蛋白质和核酸等多种细胞成分造成氧化损伤，ROS浓度若持续升高并超出正常生理范围，将进一步影响生物膜的功能与结构，导致铁死亡。

ALOX12在P53介导的铁死亡中的作用

与ALOX15相关的研究不同，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的生成与积累，最终诱导铁死亡。与其不同的是，P53介导的铁死亡无法通过GPX4抑制，而是要求上调SLC7A11或沉默ALOX12。此外，ALOX15在P53介导的铁死亡中也起到了一定作用，其表达受到P53转录靶基因SAT1的间接调控。有研究表明，P53通过激活SAT1来上调ALOX15的表达，进而导致ROS的积累，引发脂质过氧化和铁死亡，但SAT1调控ALOX15的具体机制尚不明确。

LOXs家族的其他成员

目前尚未发现LOXs家族中其他成员与铁死亡有密切关联。ALOX5是一种在免疫反应中起关键调节作用的因子，主要催化花生四烯酸（AA）的氧化，生产5-羟基花生四烯酸（5-HETE），并促使中性粒细胞的趋化与激活，涉及多种炎症性疾病。目前关于ALOX5与铁死亡之间的研究较为有限，主流观点认为其在催化AA过程中可能会产生ROS，间接推动铁死亡的发生。

ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这三种亚型的相关研究相对较少。ALOX12B和ALOXE3主要在上皮细胞中表达，对角质层脂质膜的合成及皮肤水分屏障的建立尤为重要。它们的突变可能导致鱼鳞病等皮肤疾病。ALOX15B在多种组织中表达，并在前列腺癌和乳腺癌中显示出抑癌作用。尽管在一些研究中发现ALOX15B与动脉粥样硬化有关，但当前尚无证据表明这三种基因直接与铁死亡相关联。

利来国际致力于生物科研领域的创新，提供关于LOXs基因及其相关研究工具的支持。如需了解更多信息，欢迎咨询利来国际的技术服务热线或关注我们的公众号。下一期内容将继续探讨其他调控铁死亡的基因，敬请期待。