前沿新模式药物或先进疗法（advanced therapy）指的是超越传统小分子方法的创新方案，能够更加精准和有效地针对复杂疾病的治疗。这些疗法旨在应对那些难以采用传统治疗方法治愈且可能被认为“无药可用”的疾病。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药及生物技术行业的预计管线价值将达到1680亿美元，较2023年增长14%。到2029年，分析师预测排名前10的药物中，将有9种是新模式药物。尽管抗体在后期临床前管线中占据主导地位，但在早期阶段，许多其他模式也开始浮现，包括更适合细胞内靶点的寡核苷酸。然则，寡核苷酸在开发中面临独特挑战，需要适应临床前试验的工作流程。

其中一个主要挑战与体内测试有关。由于人类和非人类灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度保守，因此NHP被广泛应用，但成本却较为昂贵。然而，NHP的反应可能并不准确模拟人类反应，2006年单克隆抗体TGN1412的临床试验便证明了这一点。由于恒河猴CD4+效应记忆T细胞缺乏CD28表达，六位健康志愿者因此出现危及生命的疾病。

因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有尽可能多的信心，能有效降低风险。为此，临床前工具箱需要现代化，以便更加以人为本。新方法（NAM），如器官芯片（OOC），为解决许多开发中的挑战提供了可行的解决方案。此外，随着FDA现代化法案20于2022年通过，监管机构在适当情况下鼓励使用新方法替代动物试验来评估药物的安全性和有效性。

在本系列文章中，我们将首先探讨为什么基于寡核苷酸的疗法备受关注，特别是它们的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）发现和开发挑战，以及体外人类OOC模型如何提供数据丰富的见解以帮助规避这些问题。后续文章将结合与利来国际合作的器官芯片案例，阐述OOC在这一领域的重要性，进而支持或证明在非人灵长类动物和人体研究中投入的合理性。

基于寡核苷酸的疗法，或称基于RNA的疗法，主要是通过短的寡核苷酸序列干扰特定RNA。这些疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）及适配体（aptamers）。对寡核苷酸治疗的兴趣源于我们对人类基因组与多种疾病之间遗传关联的深入理解。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发过程相对较快，并且对各类规模的企业都具有较高的可及性。从1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得了市场批准。

近年来，寡核苷酸类治疗取得了显著进展，其中关键因素之一是递送系统的应用，如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术。这些技术使得药物能够靶向肝脏，从而用于治疗相应的肝脏疾病。以Patisiran（商品名Onpattro）为例，这一疗法于2016年采用LNPs递送siRNA至肝脏，成功治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）。而2019年实施GalNAc偶联技术的Givosiran（商品名Givlaari）则获批用于急性肝卟啉病的治疗。

GalNAc的靶向机制依赖于存在于肝细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），这使得GalNAc偶联的寡核苷酸能够高亲和力结合，并通过内吞作用迅速从全身循环中清除。一旦进入细胞，治疗性寡核苷酸就能从受体中释放，针对特定的信使RNA（mRNA）序列实现治疗作用。这一策略不仅提高了药物的效力与有效性，还减少了非靶向效应，可能延长给药间隔并降低免疫原性。

伴随持续的研究与开发，基于GalNAc的疗法在治疗遗传疾病、代谢性疾病及传染病等多方面展现出巨大的未来潜力。2021年，诺和诺德收购了Dicerna，进一步拓展了在该领域的优势。2023年，《Bioprocess International》报道了诺和诺德的研究总裁Marcus Schindler提到：“我目前的管线中相当一部分是寡核苷酸类药物。”他指出，这种策略源于他们对复杂生物机制的深入理解，并强调了以人为中心的方法对于药物发现的重要性。

因此，为什么需要以人为中心的研究方法应用于这一类药物？在发现与开发的过程中存在哪些挑战，使得我们亟需重新构思前临床研究工具箱的构建？前述审视可与寡核苷酸类药物在ADMET方面面临的挑战密切相关。与传统小分子化合物不同，寡核苷酸通过多种机制发挥其药理作用，常见的方式是通过其互补的核苷酸序列与细胞内核酸的靶向序列结合。在某些情况下，实验中不得不依赖非人灵长类动物进行研究，导致了研究过程的复杂性和伦理性问题。

虽然测试替代性寡核苷酸（surrogate oligonucleotides）是一种解决方案，但其融资并未根本改变动物与人类之间的差异。尽管计算模拟（in silico）和体外实验（in vitro）可用于识别潜在的脱靶效应，但在肝病相关寡核苷酸治疗开发中以及其ADMET评估过程中，仍面临许多挑战。以下总结了关键问题。

上述挑战凸显了创新方法（如OOC——器官芯片）对提高寡核苷酸药物临床前测试预测能力的重要性。OOC，又称微生理系统（MPS），将特定器官级响应的功能性组织构建技术整合到微型化系统中。为了模拟肝脏环境，OOC模型通常使用人原代肝细胞，并依据需求加入肝脏驻留免疫细胞，形成3D微组织进行培养。这种动态的3D微环境使得肝细胞的存活与功能维持得以延长，相较于传统2D培养的细胞，OOC模型可持续数周。

此类模型旨在克服传统临床前模型的局限性，提高其与人体生理的相关性，并合理使用动物模型。OOC帮助研究人员更有效地推进潜力更大的候选药物进入后续试验，同时提供更有价值的决策依据。而且，美国FDA已认可肝芯片在小分子药物代谢、蓄积及毒性测试方面的优势。目前，制药及生物技术公司正在通过利来国际探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。接下来的文章将利用近期与葛兰素史克和阿斯利康的合作案例，进一步探讨OOC在该领域的显著益处，助力对在非人灵长类动物或人体研究的投入合理性进行更好支持。

根据数据显示，1998年至2024年期间，美国食品药品监督管理局已批准多种寡核苷酸疗法。继续关注我们后续的深入分析，以获取更多相关信息和动态。