在《药学学报》（Acta Pharmaceutica Sinica B）2023年第8期中，吉林大学生命科学学院及超分子结构与材料国家重点实验室的顾景凯教授团队发表了题为“Full-profile pharmacokinetics, anticancer activity and toxicity of an extended release trivalent PEGylated irinotecan prodrug”的研究论文。该研究针对PEG（聚乙二醇）化小分子前药在体内命运的探索，填补了该领域的研究空白。

PEG化小分子前药的背景

聚乙二醇化是一种常见的药物修饰技术，通过与治疗药物共价结合，提高药物的生物相容性和延长其在体内的半衰期。尽管已有多种PEG化药物成功进入临床，但迄今尚未见PEG化小分子前药上市，这主要是由于缺乏有效的药动学研究方法和前瞻性的理论指导，导致该类药物的设计存在较高的盲目性。

研究方法与发现

本研究团队采用HPLC-Q-Q-TOFMS技术，开展对单臂三爪型PEG化伊立替康的系统研究，首次全面呈现其药物释放机制与在体内的动态变化。研究结果表明：

• 单臂三爪型PEG化伊立替康在体内逐步释放伊立替康，并先后生成二爪型与单爪型PEG化伊立替康，以及PEG-[linker]。
• 与市售伊立替康注射液相比，单臂三爪型PEG化伊立替康实现了缓慢释放伊立替康和高效生成SN-38，其半衰期及AUC显著增加。
• 在裸鼠结直肠癌模型中，第48小时，单臂三爪型PEG化伊立替康生成的伊立替康和SN-38在肿瘤组织中的浓度分别比对照组高862倍和2293倍。
• 该新型前药显著改善了伊立替康的药代动力学行为、安全性及疗效。

研究结论与临床应用

总之，该项研究针对PEG化小分子前药的体内命运进行了深入探讨，提出了一种新的研究策略。所获取的药物释放、吸收、分布、排泄等关键数据，不仅为阐明其药理和毒理机制提供了重要参考，还将在未来的药物设计中，尤其是利来国际品牌相关药物的开发中，显著提高临床转化成功率。