基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在抗击传染病方面展现出巨大的潜力。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能会妨碍抗原特异性耐受性免疫反应的引导。哮喘作为一种过敏性炎症疾病，现有的治疗方式通常只能缓解症状，难以防止疾病的加重。

2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海教授和王发展博士的团队在国际著名学术期刊Advanced Science（影响因子=151）上发表了题为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的文章，介绍了一种新型的脾脏靶向耐受性mRNA疫苗。该疫苗通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来高效治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的防治提供了全新的思路。

在这项研究中，研究团队利用近岸蛋白mRNA原液制备全套产品，随后进行LNPs包封的体内外实验。通过制备含硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），发现Cel的加入并未显著影响LNPs的粒径、电位或mRNA的包载效率。动态光散射（DLS）及透射电子显微镜（TEM）的分析证明，该疫苗能够特异性靶向脾脏，并被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取。

研究使用荧光标记及流式细胞术监测LNPs在脾脏中的分布及细胞摄取情况，结果显示其具备良好的脾脏靶向性及细胞摄取特性。在采用骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）评估Cel对DCs成熟的影响时，LNPs显著抑制了脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，表现为共刺激分子表达的显著降低。流式细胞术结果显示，共刺激分子（CD40、CD80、CD86）和MHC-II的表达发生变化，该疫苗能够诱导BMDCs向耐受性DCs分化，伴随着抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）表达增加，促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）表达减少。

RNA测序分析显示，Cel通过抑制NF-κB信号通路促进耐受性DCs的分化。在体外实验中，BMDCs与不同处理的LNPs共同培养后再与CD4+ T细胞共同培养，结果证明Cel处理的LNPs能够显著诱导Tregs的生成，且这些Tregs具备抑制Th2细胞分化的能力。体内实验通过尾静脉注射疫苗，检测脾脏和肺部Tregs的生成及迁移，结果表明Cel处理的LNPs可以有效诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并使其迁移到肺部发挥免疫抑制功能。

在使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，疫苗对肺部炎症、黏液分泌及免疫细胞浸润的影响也得到了评估，结果显示显著减轻了哮喘诱导的肺部炎症及黏液分泌，同时减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，并降低了OVA特异性IgE和Th2细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）的水平，表明该疫苗对实验性哮喘具有显著的预防效果。

通过免疫荧光染色及流式细胞术分析肺部和脾脏中的免疫细胞浸润及激活状态，发现耐受性疫苗显著减少了肺部炎症单核细胞的浸润，并增加了Tregs的积累，而在脾脏中则抑制了DCs、B细胞、CD4+ T细胞及CD8+ T细胞的过度激活，同时增加Tregs数量。这表明该疫苗通过调节肺部和脾脏的免疫微环境，有效减轻了哮喘的严重程度。

在体外对Cel对BMDCs的毒性评估中，结果显示未表现出显著毒性；且在体内评估疫苗对主要器官的毒性时，血清中肝肾功能指标未见异常，显示该疫苗具备优秀的生物相容性。本文开发了一种针对实验性哮喘的脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗，通过结合mRNA与Cel共加载于含硬脂酸的LNPs中，实现对脾脏的靶向递送。该疫苗不仅能够促使脾脏中的DCs分化为耐受性表型，还能刺激抗原特异性调节性Tregs的生成，并促进其向肺部迁移以发挥免疫抑制作用。在过敏性哮喘小鼠模型中，该疫苗显著减轻了哮喘症状，减少了嗜酸性粒细胞积累和黏液分泌，展现出良好的预防和治疗效果。此外，该疫苗在体外和体内均显示出卓越的生物相容性，为未来的临床应用提供了可能性。

在此背景下，利来国际致力于支持这一创新性研究，希望通过先进的生物技术推动医学的发展，为广大患者提供更加有效的治疗方案。