## 2型糖尿病与血管钙化的关系

2型糖尿病（T2D）患者面临血管钙化（VC）带来的严重健康威胁。然而，VC的发生机制尚不明确，这使得有效的根本治疗方案相对匮乏。研究发现，在T2D伴随VC的患者中，肠道中的脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis，BF）及外周血中的M2单核细胞/巨噬细胞显著增加。M2巨噬细胞被识别为T2D患者VC的一个重要危险因子。

研究表明，BF及其外分泌囊泡（EV）能够促进T2D的血管钙化，并促进巨噬细胞的M2极化。通过清除巨噬细胞，可以显著抵抗BF EV引发的小鼠T2D血管钙化。机制方面，富含EV的双链DNA（dsDNA）通过激活干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用因子1（Sting），进而增强肌肉细胞增强因子2D（Mef2d）的磷酸化，导致tribbles伪激酶1（Trib1）表达上调，从而诱导巨噬细胞的M2极化。同时，Mef2d被EV靶向激活，进一步上调促钙化因子Serpine1的表达，加重T2D血管钙化的程度。

临床研究显示，T2D患者外周血中Serpine1水平明显升高，并与T2D併发的血管钙化密切相关。本文分享的研究成果已发表在《Advanced Science》期刊上，题为“Bacteroides Fragilis Exacerbates T2D Vascular Calcification by Secreting Extracellular Vesicles to Induce M2 Macrophages”。该研究揭示了肠道BF通过EV-Sting-Mef2d通路促进Trib1表达，从而诱导巨噬细胞M2极化，并上调Serpine1的表达，从而加重T2D的血管钙化。这一发现为改进T2D患者VC的防治策略提供了新的理论与实验依据。

## BF及其EV对T2D血管钙化的影响

研究分析表明，BF是一种与T2DVC密切相关的肠道细菌，它的高水平与M2巨噬细胞的增加有直接联系。通过表征BF EV的大小与结构，结果表明，BF EV能够被巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）广泛摄取。BFEV对VSMC成骨标志基因的影响也得到了卫生分析，促进了成骨过程。

此外，涂布BF EV的动物模型显示，其在体内的分布及其对巨噬细胞极化的影响均得到了显著证实。流式细胞术分析进一步表明BF EV显著诱导巨噬细胞向M2型极化发展，从而加重血管的钙化程度。这些结果表明，BF通过其EV可能在T2D的血管钙化中发挥重要作用。

## 巨噬细胞在BF EV诱导血管钙化中的作用

研究结果显示，巨噬细胞是BF EV促进小鼠T2D血管钙化的关键靶细胞。通过检测粪便BF的表达以及相关的血糖和血脂指标，研究发现巨噬细胞的清除会显著影响BF EV导致的血管钙化进程。因此，针对巨噬细胞的治疗方案可能是改善T2D患者血管钙化的一种潜在策略。

## 引入Sting-Mef2d信号通路

在机制研究中，BFEV激活Sting-Mef2d信号通路，促进巨噬细胞的M2极化。通过分析BFEV中的DNA含量，发现抑制Sting的活性会有效拮抗BFEV诱导的巨噬细胞M2极化。这一过程的关键在于Mef2d的参与，它不仅对巨噬细胞的基因表达具有积极作用，同时也是BFEV诱导M2极化的重要功能基因。

## Serpine1的作用及其与血管钙化的关联

Serpine1被确认是Mef2d促进M2巨噬细胞分泌的关键蛋白。通过分析Serpine1对血管平滑肌细胞成骨分化标志基因的影响，结果表明其在T2D患者中能够促进血管钙化相关基因的表达。此外，血清Serpine1与T2D复杂血管钙化的相关性也得到了验证，为T2D血管钙化提供了重要的临床基础。

## 结论

综上所述，本研究明确了与2型糖尿病相关的肠道BF通过分泌EVs诱导巨噬细胞M2极化及Serpine1释放，从而促进血管钙化的机制。这些发现进一步证实了外周血M2单核细胞/巨噬细胞和Serpine1是T2D相关血管钙化的重要危险因子，而利来国际也为改善T2D患者血管钙化的防治策略提供了新的思路与实验依据。